|
|
编者按
在双一流的建设元年2017年，北大医学科研工作成果累累，取得了一系列创新性的科学研究成果。北大医学的专家学者在Science、Lancet、JAMA、Cell、NEJM等世界顶级学术期刊里发表多篇论文。2018年，北医官微开设了科研成果扫描栏目，继推出第一、第二期成果汇报后，第三波成果亮点重磅来袭！
课题内容
发表期刊
作者
减缓小鼠听力门控缺陷的新型alpha7尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂的设计与合成
Journal of Medicinal Chemistry
药学院
孙崎
王克威
基于片段化或完整嵌入策略的苯胺和炔的化学选择性亚硝基化反应
Chem
药学院
焦宁
戊型肝炎病毒感染和重症肌无力相关性研究
Journal of Hepatology
基础医学院
王玲
王麟
尿表皮生长因子预测抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎肾脏预后的研究
Ann Rheum Dis
北大医院
陈旻
TMEM106B频发突变也导致中国髓鞘形成低下性脑白质营养不良并且为CpG热点突变
Brain
北大医院
王静敏
弥漫型胃癌的蛋白质组学谱图
Nature Communications
肿瘤医院
沈琳
葛赛
半乳糖凝集素家族成员3通过整合素家族信号通路激活胰腺癌星型细胞产生细胞因子从而介导了肿瘤细胞和间质细胞的联系
Gastroenterology
肿瘤医院
赵威
详细内容请下拉
01
《The Design and Synthesis of Novel Positive Allosteric Modulators of α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors with the Ability to Rescue Auditory Gating Deficit in Mice》
—— 孙崎 王克威
文章简介
2018年3月28日，《Journal of Medicinal Chemistry》发表了北京大学药学院孙崎副教授与王克威教授合作研究α7 尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂的设计、合成及其改善小鼠（PPI模型）学习记忆功能的主要结果，该研究是国家自然科学基金面上项目和科技部重大新药创制项目资助课题。
六年制学生李远恒、硕士研究生孙立兰、硕士研究生杨洮乙为本论文的并列第一作者，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室为第一责任通讯单位。
老年痴呆症，又名阿尔茨海默症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。根据国际老年痴呆协会中国委员会2016年公布的数据显示，我国65岁以上的老人中，老年痴呆症发病率高达5.6%，85岁以上老人发病率更高达25%以上。目前临床一线药物为乙酰胆碱酯酶抑制剂，如他克林、多奈哌齐，加兰他敏、石杉碱甲等。另一种药物美金刚通过阻断NMDA受体、延缓神经兴奋递质谷氨酸的释放、调节脑内的谷氨酸水平发挥作用的，可延缓中重度患者的症状进展。遗憾的是这两类药物只能缓解病情进程，不能根治。目前精神分裂症的认知障碍亦无有效的治疗药物。
化合物的体外活性及选择性
α7 尼古丁乙酰胆碱受体正向变构调节剂 (α7 nAChR PAMs)作用方式不同于激动剂，它通过内源性递质提高受体的功能；由于其不直接作用于受体，不易产生脱敏现象，潜在的毒副作用也会大大下降。课题组通过对具有噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮母核结构的苗头化合物LD486（3aa）进行结构优化，合成了五个系列的目标化合物。对该类化合物的体外活性测试、靶点确认、亚型选择性、初步毒性、药代动力学性质、血脑分布、小鼠体内等实验进行了深入研究。结果显示化合物JWX-A1223（3ea）具有结构全新、作用机制新颖、体内外活性显著、靶点选择性高、毒性小、合成工艺简单、具有国内外知识产权等优点，有望成为一类具有增强老年痴呆及精神分裂症学习记忆功能的一类（1.1）新药。研究结果同时也申请了一项中国专利和一项国际PCT专利。
化合物小鼠体内（PPI模型）学习记忆活性
作者简介
孙 崎
北京大学药学院 副教授
硕士生导师
2014年获“北京大学绿叶生物医药杰出青年学者奖”。2016年获得“北京大学教学优秀奖”。目前兼任北京大学医药卫生分析中心常务副主任。
主要研究方向：
1.金属催化的交叉偶联反应及其在合成杂环中的应用；2.离子通道靶点调节剂的设计与合成。
02
《Chemoselective Nitrosylation of Anilines and Alkynes via Fragmentary or Complete ‘NO’ Incorporation》
—— 焦 宁
文章简介
2018年4月20日，《Chem》期刊在线刊登了北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室焦宁课题组在药物活性杂环化合物合成最新研究成果。该研究受到了国家自然科学基金委、科技部973项目、北京大学医学部的支持。
含氮/氧杂环化合物表现出广泛且显独特的生物活性，以美国为例，2013年销量前100的处方药物中，含氮/氧杂环化合物占比超过80%，因此其合成方法学长期以来一直被有机化学家们作为热点和重点问题加以研究。传统上，环化反应构建杂环注重化学键的生成，各组分被完整地拼接参与成环。但是，如果能够在环化过程中实现化学键的选择性断裂，再使各组分片段化嵌入成环，将能得到极大地丰富各组分的组装次序及参与成环方式。经过努力，焦宁研究团队实现这一环化反应新模式，利用该策略，他们使用简单易得的原料，通过三种截然不同的自由基类型反应路径，合成了喹喔啉-N-氧化物类，二氢恶唑类及三氮唑-N-氧化物类三种杂环化合物。该方法学不仅继承并发展了传统环化模式，还提出了片段化环化反应的新策略，高效、简便地丰富了复杂杂环化合物的合成。
该方法被用于具有抗锥虫活性的化合物A，抗菌活性的化合物B,连接糖链的化合物D的高效合成，同时，他们也将该方法应用于活性分子例如芳香酶抑制剂C的后期结构修饰和改造，有望为药物先导化合物发现带来更多的选择。
作者简介
焦 宁
北京大学药学院 教授
博士生导师
教育部“长江学者”特聘教授、国家杰出青年基金获得者、中青年科技创新领军人才、中组部青年拔尖人才、英国皇家化学会会士。2012年任天然药物及仿生药物国家重点实验室副主任。
主要研究方向：
1.杂环药物和生物活性分子合成；
2.金属有机、自由基反应研究、惰性化学键活化与重组；
3.绿色、环境友好的氧气氧化反应、氧合反应、氮合反应、卤化反应及药物修饰。
03
《Association of hepatitis E virus infection and myasthenia gravis: A pilot study》
—— 王玲 王麟
文章简介
2018年5月15日，肝脏病学顶级期刊《Journal of Hepatology》发表了北京大学基础医学院王玲团队与北京大学第一临床医院神经内科合作的研究成果，该研究首次通过临床筛查初步揭示了戊型肝炎病毒（Hepatitis E Virus, HEV）感染与重症肌无力的潜在相关关系。
HEV是一种主要经粪口途径传播的人畜共患病毒，主要引起急性自限性肝炎。然而，近年来大量研究发现HEV感染免疫抑制人群（器官移植接受者、艾滋病患者和接受化疗癌症患者）后可发生慢性化甚至肝硬化。同时，作为一种嗜肝性病毒，HEV目前被发现可引发一系列肝外疾病，最常见的为神经系统疾病，包括格林巴利综合症和臂丛神经炎等。重症肌无力是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病，具体病因还不清楚。以往研究发现重症肌无力可与EB病毒、脊髓灰质炎病毒和寨卡病毒感染相关，且有一例个案报道一位患者HEV感染后继发重症肌无力。但目前尚无大样本研究揭示HEV感染和重症肌无力的潜在关系。王玲教授团队和北京大学第一临床医院神经内科郝洪军合作发现，约5%的重症肌无力患者，在发病时，同时处于HEV现症感染阶段，血清HEV RNA阳性率约为2%，远远高于我国普通人群HEV RNA阳性率0.07%。该研究在国际上首次调查了我国重症肌无力人群中的HEV流行率，并首次指出HEV感染与重症肌无力可能存在相关关系。
见刊后，Journal of Hepatology同时配发了HEV研究领域著名学者，英国埃克塞特大学教授，Harry R. Dalton的来信评价（doi: 10.1016/j.jhep.2018.02.017），指出本研究是首次揭示了HEV和重症肌无力的潜在关系，并首次报道了基因4型HEV引起的相关神经系统疾病。提示临床应更加注重不明原因神经系统疾病中HEV的筛查工作。
作者简介
王 玲
北京大学基础医学院 教授
博士生导师
现任病原生物学系党支部书记兼学系科研副主任、基础医学院党委委员及医学部学位与研究生教育委员会委员。
主要研究方向：戊型肝炎病毒分子流行病学、致病性和跨种系传播研究。
王 麟
本文第一作者
基础医学院2016级博士研究生。目前已经在王玲教授指导下发表HEV相关SCI文章十余篇，参与编著英文专著一部。近期获得第十一届北京大学“学生五·四奖章”，2017北京大学“学生年度人物”称号和北京市“三好学生”。连续两年获国家奖学金。
04
《Urinary epidermal growth factor predicts renal prognosis in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis》
—— 陈旻
文章简介
2018年5月3日，风湿病学影响因子排名第一的杂志“Ann Rheum Dis”（IF 12.811）发表了北京大学第一医院肾内科陈旻教授团队关于尿表皮生长因子（uEGF）与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关小血管炎（AAV）肾脏疾病严重程度和预后之间相关性的研究结果。
该研究得到北医-密歇根大学联合研究项目和国家自然科学基金项目等资助。陈旻教授团队与美国密歇根大学肾内科团队通过合作研究，利用转录组学技术发现AAV患者肾小管间质EGF mRNA水平显著低于健康对照，并且与肾功能即估算肾小球滤过率（eGFR）水平呈显著正相关；进而在173名急性期AAV患者和143名缓解期AAV患者中检测uEGF水平，用尿肌酐进行校正（uEGF/Cr），发现uEGF/Cr水平与eGFR水平呈正相关；缓解期uEGF/Cr水平相较于急性期显著增高；uEGF/Cr水平可以预测患者肾脏对免疫抑制治疗的反应，初始uEGF/Cr水平低者肾功能恢复不良；利用线性混合模型计算患者的eGFR下降速度，发现uEGF/Cr与eGFR 下降速度呈显著正相关；此外，多因素分析显示，在校正其它混杂因素之后，uEGF/Cr是肾脏联合终点事件的独立预测因素（HR 0.61，95%CI：0.45-0.83，p = 0.001），将uEGF/Cr纳入到临床预后模型中可以显著提高对肾脏结局的预测能力。因此，尿EGF水平可能可以作为预测AAV肾脏预后的生物学标志物，该研究也为临床诊疗提供了新的思路。
作者简介
陈 旻
北京大学第一医院 教授
主任医师
博士生导师
中华肾脏病学会青年委员会副主任委员，2014年获国家自然科学基金委杰出青年，2016年获教育部长江学者特聘教授。
主要研究方向：自身免疫性肾脏病和糖尿病肾病。
05
《The recurrent mutation in TMEM106B also causes hypomyelinating leukodystrophy in China and is a CpG hotspot》
—— 王静敏
文章简介
2018年5月1日，《Brain》正式发表了北京大学第一医院儿科王静敏研究员团队TMEM106B频发突变导致髓鞘形成低下性脑白质营养不良的主要研究结果。该研究是王静敏研究员和密歇根大学分子行为神经科学研究所(Molecular and Behavioral Neuroscience Institute, University of Michigan ) Margit Burmeister教授两个团队成功合作进行的髓鞘形成低下性脑白质营养不良(Hypomyelination leukodystrophy disorder, HLD)分子遗传学研究成果之一。
HLD是一组多于婴幼儿期起病、以运动发育落后与头颅MRI显示脑白质髓鞘化落后为共同表现的临床与遗传异质性疾病。该研究是应用家系全外显子测序技术(Trio-based whole exome sequencing) 对20个HLD核心家系进行临床遗传学研究，16例HLD患者发现了可疑致病性变异，包括：7例患者存在已知致病基因的有害变异与9例患者发现候选新基因的有害变异，首先对TMEM106B[c.754G>A(p.D252N)]进行综合的临床遗传学分析，证实了其突变可导致表型较轻的HLD，进一步的遗传学分析表明TMEM106B c.754G>A 变异在反义互补链为CG>TG，符合CpG法则，这可能是其频繁发生的原因。目前国际上共报道了来源于4个家系的5例TMEM106B相关HLD患者，均存在TMEM106B [c.754G>A(p.D252N)]杂合新生变异，其中来源于欧洲3个家系4例患者于2017年12月1日首次在《Brain》报道了TMEM106B频发新生突变导致HLD，本研究是来源于中国家系具有TMEM106B [c.754G>A(p.D252N)]相同变异的第二次报道，表明中国人中也存在TMEM106B的致病变异，并进一步阐明了本位点为CpG热点突变，由于本研究扩大了TMEM106B突变致病患病人种的重要性，首篇报道的团队也在同一期《Brain》专门写了回复。基于目前的研究结果，在线人类孟德尔遗传病数据库（OMIM）已于5月8日将TMEM106B定义为新的HLD致病基因，相关的HLD表型命名为HLD16型，本研究在HLD16型的新疾病命名中也拥有中国人TMEM106B致病变异方面作出了贡献，为深入探讨不同种族HLD16型临床遗传学特征以及致病机制的研究奠定了基础。
患者存在TMEM106B NM_001134232 c.754G>A(p.D252N)新生杂合突变，
突变在反义互补链为CG>TG，符合CpG法则，这可能是这个突变反复发生的原因。
作者简介
王静敏
北京大学第一医院 研究员
博士生导师
北京神经科学学会胶质细胞及相关疾病专业委员会副主任委员；中国遗传学会科普专业委员会委员；中国医师协会医学遗传医师分会第一届临床分子细胞遗传专业委员会委员；中华医学会儿科学分会精准医学专业委员会委员；北京医学会遗传学分会第七届委员会委员。
致力于儿童智力障碍/发育迟缓相关神经遗传病以及癫痫分子诊断、产前诊断及致病机制研究。
06
《A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer》
—— 沈琳 葛赛
文章简介
2018年3月，《Nature Communications》发表了由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队和国家蛋白质组学中心秦钧教授、贺福初院士团队共同开展的弥漫型胃癌（DGC）蛋白质组学研究成果，该成果为国际首个胃癌蛋白质组分子分型。
团队成员包括消化道肿瘤专家、蛋白质组学专家、病理学家、基因组学专家、生物信息学及统计学家、基础医学专家等多位研究者通力协作、共同完成，并获得北京大学肿瘤医院生物样本库的大力支持。研究收集了2012年12月至2015年7月在北京肿瘤医院手术的2451例胃癌样本，最终筛选得到84对满足研究要求的癌和癌旁组织，共鉴定到11340个不同基因产物，覆盖DGC肿瘤细胞及肿瘤微环境绝大多数可能表达蛋白，并实现了精确蛋白定量，绘制出国际首个胃癌蛋白质组“地形图”。通过癌与癌旁差异表达谱聚类分析，可将DGC分为三个分子亚型（PX1~3），三类亚型与生存预后和化疗敏感性密切相关。其中PX1型（细胞周期型）总生存期最长，肿瘤高表达细胞周期相关蛋白等高度增殖特征；PX2型（上皮－间充质转化型）肿瘤高表达细胞周期相关及上皮－间充质转化（EMT）通路蛋白；而PX3 (免疫通路富集型)高表达EMT及免疫响应相关通路蛋白，总生存期最差，且对化疗不敏感。研究进一步筛选出23个与预后显著负相关的DGC候选蛋白药物靶标，分布在经典的肿瘤生长通路、代谢和氧化应激过程、细胞黏膜和侵袭过程以及肿瘤－肿瘤微环境之间的免疫调控。弥漫型胃癌蛋白质组“地形图”的完成，为深刻理解胃癌分子机制提供了宝贵素材，基于蛋白质组学结果的预后相关分子分型、潜在治疗靶点为胃癌病人的精准医疗提供依据。
作者简介
沈 琳
北京大学肿瘤医院 教授
主任医师
博士生导师
担任科技部国家重点研发计划“胃癌靶向治疗新技术研究”项目首席专家。获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖、中华医学科技一等奖、华夏医学科技一等奖，中国抗癌协会科技一等奖等奖项，2016年被评为全国优秀科技工作者，享受国务院政府特殊津贴。
致力于消化系统肿瘤精准治疗、抗肿瘤新药的I-IV期临床试验与转化研究、及教学工作。
葛 赛
本文第一作者
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科青年医师。学位论文获得“北京大学2017年优秀博士学位论文”，在学期间获“北京大学光华奖学金”等多项荣誉。
主要研究方向为：消化道恶性肿瘤的基因组学及蛋白质组学研究。
07
《Galectin-3 Mediates Tumor Cell–Stroma Interactions by Activating Pancreatic Stellate Cells to Produce Cytokines via Integrin Signaling》
—— 赵威
文章简介
2018年4月3日，《Gastroenterology》发表了北京大学肿瘤医院细胞生物室暨北京市肿瘤防治研究所赵威团队Galectin3研究的主要结果，该研究是国家自然科学基金，北京市自然科学基金资助的课题。
该研究成果报道了胰腺癌肿瘤细胞通过半乳糖凝集素3如何激活肿瘤微环境中的间质细胞（成纤维细胞）去分泌炎症因子，从而影响胰腺癌肿瘤细胞的侵袭和转移。半乳糖凝集素3作为转录调节因子参与多种肿瘤细胞的恶性生物学行为，同时它又具有炎症因子的作用，分泌于肿瘤细胞的外环境中而影响细胞外基质的功能。胰腺癌细胞的半乳糖凝集素3通过外分泌作用使得细胞外基质中的胶原和纤维连接蛋白发生聚集，激活了间质细胞（成纤维细胞）表面的整合素b1，通过整合素连接激酶的磷酸化导致KF-kB信号通路的激活。半乳糖凝集素3能够造成间质细胞的这一系列变化，并使其大量的分泌白介素6，白介素8等炎症因子于胰腺癌间质中。其中的白介素8尤为显著，并通过CXCR1受体回作用于肿瘤细胞，使得胰腺癌肿瘤细胞发生侵袭和转移。研究人员发现上述作用的通路后，利用多种关键抑制剂，如半乳糖凝集素3的天然性抑制剂修饰性柑橘果胶；NF-kB抑制剂BAY-11；整合素b1的中和抗体；整合素连接酶抑制剂Cpd22，能够有效的阻止肿瘤的侵袭和转移，并且在胰腺原位接种的动物模型中得到很好的验证。
作者简介
赵 威
北京大学肿瘤医院
副主任技师
主持国家省部级科技项目多项，其中“863”子课题两项，国家自然科学基金面上项目1项，北京市自然科学基金面上项目1项等等。获得国家和国际专利3项。两度获得北京大学实验技术成果二等奖。
主要研究方向：
1.细胞外分泌的因子及分泌性蛋白对细胞外基质的影响；
2.成纤维细胞，巨噬细胞和淋巴细胞之间相互受控和调节机制；
3.临床药物筛选细胞模型和临床前研究动物模型的建立；
4.从炎症因子入手，发现这些因子在调控细胞和间质细胞的功能中的作用；
5.从干细胞生物学的角度，研究细胞Niche与干细胞之间的关系。
点击下列标题，关注往期相关内容
北大医学近期科研成果扫描（第一期）
北大医学近期科研成果扫描（第二期）
北京大学医学部 宣
文字、图片/科研处提供
题图源于网络
编辑/柳欣 |
|
发表于 2021-12-27 10:07:14